Sídlem Regionálního muzea je impozantní mikulovský zámek, tyčící se nad malebným městem ležícím na cestě mezi Brnem a Vídní. Moravsko-rakouskou hranici zde střežil již středověký hrad, založený českým králem Otakarem Přemyslem I. Majitelé panství, Liechtensteinové a Dietrichsteinové, svou rezidenci postupně přestavovali dle požadavků doby až do její nynější barokní elegance.
V jeho interiérech mají návštěvníci možnost shlédnout celou řadu expozic rozdělených do čtyř okruhů a také atraktivní sezónní výstavy. Okruh historický prezentuje dějiny zámku a šlechtického rodu Dietrichsteinů. Moderně pojatá archeologická expozice Římané a Germáni v kraji pod Pálavou byla za své pojetí oceněna i ministrem kultury. Výjimečnou je i expozice tradičního vinařství, která kromě obřího sudu představuje celou řadu unikátních předmětů z rozsáhlých muzejních sbírek. Dlouhodobě se muzeum věnuje výzkumu dějin Židů a židovské kultury, které je věnována expozice v synagoze.